Una rassegna pubblicata su Frontiers in Microbiology (Sun et al., 2024) esamina la relazione tra microbiota intestinale, stress ossidativo e patogenesi delle principali malattie intestinali, tra cui il carcinoma colorettale (CRC), le malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD) e la colite ulcerosa (UC). Attingendo a un’ampia base di evidenze precliniche e cliniche, gli autori offrono una sintesi esaustiva di come la disregolazione microbica favorisca la progressione della malattia e identificano le attuali strategie preventive e terapeutiche finalizzate al ripristino dell’equilibrio microbico.
Metodologia
Anziché presentare dati sperimentali originali, il lavoro è strutturato come una rassegna narrativa che esamina sistematicamente la letteratura scientifica peer-reviewed per mappare i legami meccanicistici tra composizione microbica e generazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS). Gli autori integrano risultati provenienti da modelli animali, studi in vitro e trial clinici, organizzando le evidenze per temi attorno a infiammazione, modulazione della risposta immunitaria, danno al DNA e terapie modulanti il microbiota intestinale. Figure schematiche sviluppate tramite BioRender riassumono visivamente le relazioni bidirezionali identificate nella letteratura esaminata.
La relazione bidirezionale tra microbiota e stress ossidativo
Un argomento centrale della rassegna è che la relazione tra disbiosi intestinale e stress ossidativo non è unidirezionale, bensì si auto-amplifica reciprocamente. Da un lato, un microbiota sano contribuisce all’omeostasi redox attraverso la produzione di acidi grassi a catena corta (SCFA) — in particolare butirrato, propionato e acetato — che esercitano effetti antiossidanti sia localmente che sistemicamente. Specifici ceppi batterici, tra cui Bifidobacterium longum CCFM752 e Lactobacillus plantarum CCFM1149, hanno dimostrato di sovraregolare importanti enzimi antiossidanti come la superossido dismutasi (SOD), la catalasi e la glutatione perossidasi (Sun et al., 2024).
Per converso, un’eccessiva produzione di ROS può essa stessa indurre disbiosi danneggiando il DNA batterico e l’integrità delle membrane, compromettendo la funzione della barriera epiteliale e favorendo selettivamente la proliferazione di organismi patogeni o pro-infiammatori come Salmonella enterica e Proteobacteria a scapito dei commensali benefici (Sun et al., 2024). Questa dinamica bidirezionale crea un ciclo auto-amplificante in cui squilibrio ossidativo e perturbazione microbica si intensificano reciprocamente.
Stress ossidativo mediato dal microbiota nelle vie patologiche
La rassegna descrive in dettaglio tre principali vie attraverso cui lo stress ossidativo mediato dal microbiota contribuisce alla patologia intestinale.
Nel contesto dell’infiammazione intestinale, gli autori sottolineano il ruolo del lipopolisaccaride (LPS), un’endotossina rilasciata da batteri Gram-negativi, che attiva la via di segnalazione TLR4 e innesca stress ossidativo vascolare e disfunzione endoteliale. I batteri filamentosi segmentati sono segnalati per la loro capacità di attivare le cellule T helper 17, favorendo un milieu pro-infiammatorio associato alla progressione di IBD e CRC (Sun et al., 2024). Le mutazioni nel recettore NOD2 illustrano ulteriormente come un difettoso riconoscimento microbico aggravi la carcinogenesi intestinale.
Riguardo alla modulazione immunitaria, la rassegna documenta come la disruzione della barriera indotta dalla disbiosi permetta a componenti microbici di entrare nel circolo sistemico, stimolando l’attivazione delle cellule immunitarie e perpetuando la produzione di ROS. In particolare, è stato dimostrato che i metaboliti del microbiota intestinale influenzano le risposte immunitarie antitumorali e modulano l’efficacia degli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI), aprendo prospettive per l’immunoterapia oncologica informata dal microbioma (Gopalakrishnan et al., 2018; Sun et al., 2024).
Quanto al danno al DNA, il microbioma disbioticoogenera sostanze genotossiche — tra cui acidi biliari secondari e colibactina prodotta da determinati ceppi di Escherichia coli — capaci di indurre rotture a singolo e doppio filamento del DNA, modificazioni delle basi e interferenza con i meccanismi di riparazione del DNA. La rassegna osserva che Enterococcus faecalis, ad esempio, produce radicali idrossili extracellulari che danneggiano direttamente il DNA delle cellule ospiti, contribuendo alla progressione dell’adenocarcinoma colorettale (Sun et al., 2024).
Probiotici e prebiotici nella gestione della malattia intestinale
Tra le strategie terapeutiche esaminate da Sun et al. (2024) per ripristinare l’equilibrio microbico intestinale e mitigare lo stress ossidativo, probiotici e prebiotici hanno attratto il maggior volume di ricerca clinica e preclinica. Entrambi gli approcci condividono l’obiettivo generale di riequilibrare il microbioma intestinale, pur agendo attraverso meccanismi distinti e su diversi bersagli all’interno dell’ecosistema intestinale.
Probiotici: meccanismi ed evidenze
I probiotici sono definiti come microrganismi viventi che, somministrati in quantità adeguate, conferiscono benefici misurabili per la salute dell’ospite (Hill et al., 2014). I principali organismi impiegati in contesti clinici e di ricerca includono ceppi di Lactobacillus, Bifidobacterium, Saccharomyces cerevisiae var. boulardii e il Gram-negativo Escherichia coli Nissle 1917. La loro rilevanza terapeutica nelle malattie intestinali deriva da una convergenza di attività biologiche complementari: ripristino dell’equilibrio microbico, rinforzo della barriera epiteliale, immunomodulazione e attenuazione diretta dello stress ossidativo (Sun et al., 2024).
A livello di omeostasi redox, specifici ceppi probiotici hanno dimostrato una capacità misurabile di ridurre l’accumulo di ROS nell’ambiente intestinale. Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) è stato particolarmente studiato in questo senso. Modelli animali che simulano la permeabilità intestinale indotta dall’alcol hanno mostrato che la somministrazione regolare di LGG ripristina la funzione di barriera, riduce i marcatori di stress ossidativo nel tessuto intestinale e attenua significativamente la gravità del danno epatico secondario alla perdita intestinale (Wang et al., 2011). Questi effetti sono mediati almeno in parte attraverso l’attivazione della via di segnalazione antiossidante Keap1/Nrf2, come dimostrato in vitro da studi che esaminano la risposta delle cellule epiteliali intestinali agli esopolisaccaridi derivati da LGG in presenza di perossido di idrogeno (Li et al., 2021; Sun et al., 2024).
Al di là dell’attività del probiotico intero, la rassegna evidenzia prove che composti derivati da probiotici — tra cui proteine dello strato superficiale, batteriocine e fattori bioattivi secreti — possono esercitare effetti protettivi indipendentemente dalla somministrazione di organismi vivi. La combinazione probiotica VSL#3, ad esempio, ha dimostrato la capacità di ridurre l’infiammazione colonica e l’attività complessiva della malattia in modelli animali di colite carenti di interleuchina-10 (Sun et al., 2024). L’utilità di tali preparazioni rafforza il concetto che il potenziale terapeutico dei probiotici si estende oltre la colonizzazione in senso stretto, comprendendo attività paracriche e immunomodulatorie mediate da metaboliti microbici e componenti strutturali.
Le evidenze cliniche esaminate da Sun et al. (2024) supportano un ruolo dei ceppi di Lactobacillus e Bifidobacterium nel ridurre gli indici di attività della malattia e nel migliorare la qualità di vita nei pazienti con IBD e IBS, sebbene gli autori riconoscano l’eterogeneità degli esiti dei trial e l’importanza degli effetti ceppo-specifici. I probiotici sono intesi agire non solo attraverso la colonizzazione diretta, ma anche modificando la comunità microbica indigena, spostando il lume intestinale verso una composizione più anti-infiammatoria e riducendo così i prodotti batterici che perpetuano le cascate ossidative e infiammatorie (Sanders et al., 2019; Suez et al., 2018).
Prebiotici: stimolazione microbica selettiva e conseguenze anti-infiammatorie
I prebiotici operano attraverso un meccanismo fondamentalmente diverso: anziché introdurre organismi esogeni, fungono da substrati selettivamente fermentabili che stimolano la crescita e l’attività metabolica dei batteri residenti benefici, modulando indirettamente la fisiologia dell’ospite (Sanders et al., 2019). Le classi predominanti esaminate in letteratura — fruttani di tipo inulina, frutto-oligosaccaridi (FOS) e galatto-oligosaccaridi (GOS) — condividono la capacità di raggiungere il tratto intestinale distale largamente intatti, dove vengono fermentati da batteri saccarolitici in SCFA e altri composti bioattivi.
L’inulina è tra i prebiotici più ampiamente studiati nel contesto delle malattie intestinali. Trial clinici in pazienti con IBD e IBS hanno dimostrato che la supplementazione di inulina promuove la proliferazione selettiva di specie Bifidobacteriume Lactobacillus, producendo uno spostamento compositivo nel microbiota intestinale che favorisce una ridotta carica batterica patogena e una diminuita infiammazione mucosale (Vandeputte et al., 2017; Sun et al., 2024). Questo rimodellamento microbico è accompagnato da un aumento della produzione di SCFA, che a sua volta supporta il metabolismo energetico dei colonociti, riduce il pH luminale e sopprime la crescita di patogeni sensibili agli acidi.
I frutto-oligosaccaridi (FOS) hanno dimostrato effetti analoghi, con studi di supplementazione che riportano un’aumentata abbondanza di Bifidobacterium e Faecalibacterium prausnitzii — un commensale produttore di butirrato costantemente associato alla salute intestinale e alla ridotta attività infiammatoria (Chi et al., 2020; Sun et al., 2024). Le proprietà anti-infiammatorie degli spostamenti microbici indotti dai FOS sono attribuite sia alla potenziata produzione di SCFA sia alla modulazione delle vie di segnalazione immunitaria nella mucosa intestinale.
I galatto-oligosaccaridi (GOS), derivati dal lattosio, hanno analogamente dimostrato in contesti clinici di aumentare le popolazioni di Bifidobacterium e Lactobacillus in seguito alla supplementazione, contribuendo a un’ecologia microbica intestinale più favorevole (Monteagudo-Mera et al., 2016; Sun et al., 2024).
Di particolare interesse meccanicistico è la dimensione antiossidante dell’attività prebiotica. L’estratto di corteccia di abete bianco (Abies alba) ha documentato dirette proprietà antiossidanti fungendo contemporaneamente da substrato prebiotico per molteplici specie di Lactobacillus, tra cui L. paracasei, L. acidophilus, L. rhamnosus e L. bulgaricus (Stojanov et al., 2021; Sun et al., 2024). Questa duplice attività — scavenging diretto dei ROS combinato con modulazione indiretta del microbioma antiossidante — illustra il potenziale di composti prebiotici selezionati di operare su molteplici livelli terapeutici simultaneamente.
Gli autori sottolineano tuttavia un limite critico della ricerca attuale sui prebiotici: la considerevole variabilità inter-individuale nella risposta microbica. Poiché la composizione di base del microbioma intestinale differisce sostanzialmente tra individui in funzione dell’età, della dieta, della genetica e della precedente esposizione ad antibiotici, lo stesso intervento prebiotico può produrre esiti microbici e clinici marcatamente diversi tra popolazioni di pazienti (Bedu-Ferrari et al., 2022; Sun et al., 2024). Questa variabilità rafforza l’argomento a favore di strategie nutrizionali personalizzate nell’impiego clinico dei prebiotici, e mette in luce la necessità di studi meccanicistici più granulari capaci di identificare quali variabili microbiche e dell’ospite predicono la risposta terapeutica.
Potenziale sinergico e prospettive
Complessivamente, le evidenze esaminate da Sun et al. (2024) collocano sia i probiotici che i prebiotici come componenti legittimi di un quadro terapeutico multimodale per le malattie intestinali, in particolare nel contesto della modulazione dello stress ossidativo:
- i probiotici contribuiscono attraverso l’induzione diretta di enzimi antiossidanti, il rinforzo della barriera e l’immunomodulazione;
- i prebiotici agiscono a monte, rimodellando l’ecosistema microbico residente a favore di organismi i cui prodotti metabolici — soprattutto gli SCFA — riducono il carico ossidativo sulle cellule epiteliali intestinali.
La combinazione di entrambi gli approcci in formulazioni sinbiotiche rappresenta un’estensione logica di questa logica, benché la base di evidenze cliniche per i sinbiotici nella patologia intestinale correlata allo stress ossidativo si trovi ancora in una fase iniziale di sviluppo.
Ulteriori approcci terapeutici
La rassegna valuta inoltre due ulteriori modalità terapeutiche:
- il trapianto di microbiota fecale (FMT) è emerso come approccio importante per l’elucidazione meccanicistica del ruolo causale del microbioma nelle malattie intestinali croniche, con documentata efficacia nell’infezione ricorrente da Clostridioides difficile e risultati esplorativi nella UC (Costello et al., 2019). Gli autori avvertono tuttavia che l’eterogeneità metodologica tra i trial clinici limita la generalizzabilità dei risultati, e che la standardizzazione dei protocolli FMT rimane una priorità urgente di ricerca (Sun et al., 2024);
- antibiotici come metronidazolo, ciprofloxacina e rifaximina sono stati utilizzati per contrastare popolazioni patogene in IBD e morbo di Crohn, con evidenze di rimodellamento compositivo del microbiota. La rassegna sottolinea tuttavia che un uso prolungato o indiscriminato degli antibiotici rischia di perturbare ulteriormente l’equilibrio microbico, selezionare ceppi resistenti ai farmaci e precipitare una diarrea associata agli antibiotici — esiti che possono paradossalmente aggravare il carico ossidativo (Sun et al., 2024).
Conclusioni
Sun et al. (2024) concludono che il microbioma intestinale occupa una posizione regolatoria cruciale nell’equilibrio redox intestinale, con uno stato di disbiosi sufficiente a innescare o amplificare le cascate ossidative alla base di CRC, IBD e UC. Gli autori anticipano che la ricerca futura chiarirà le vie molecolari che governano questa interazione e produrrà metaboliti di origine batterica o bersagli enzimatici di rilevanza terapeutica. Propongono inoltre che la supplementazione antiossidante, utilizzata in associazione con interventi modulanti il microbiota, rappresenti una promettente strategia integrativa per la prevenzione e la gestione delle malattie intestinali.
Dario Dongo
Credit cover julien Tromeur su Unsplash
Riferimenti bibliografici
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Dario Dongo, lawyer and journalist, PhD in international food law, founder of WIISE (FARE - GIFT - Food Times) and Égalité.
