Una nuova evidenza di epatotossicità del glifosato, in particolare il suo impatto sulla perturbazione del ritmo circadiano a livelli di esposizione reali, è al centro di uno studio rivoluzionario di Xiao et al. (2025), pubblicato su Food and Chemical Toxicology.
Questa ricerca rivela che l’esposizione al glifosato nei topi altera il sistema dell’orologio circadiano epatico, compromettendo significativamente il metabolismo del glucosio e dei lipidi nel fegato. Lo studio scopre un meccanismo di tossicità del glifosato precedentemente sconosciuto, che potrebbe essere rilevante per l’esposizione ambientale e alimentare nell’uomo.
Questi risultati evidenziano il potenziale dell’esposizione cronica a bassi livelli di glifosato di contribuire a disturbi metabolici, sollevando interrogativi urgenti sugli effetti a lungo termine sulla salute dell’erbicida più utilizzato al mondo.
Metodologia dello studio
Lo studio ha adottato un approccio completo, combinando esperimenti in vitro e in vivo. Per l’analisi in vitro, epatociti murini (cellule AML12) sono stati esposti a 0,1 mM di glifosato, una concentrazione determinata attraverso saggi di vitalità e apoptosi per evitare citotossicità pur inducendo cambiamenti metabolici. Le cellule sono state sincronizzate con forskolina prima dell’esposizione, permettendo l’analisi del ritmo circadiano.
Nell’esperimento in vivo, topi maschi wild-type ICR (Institute of Cancer Research) hanno ricevuto lo 0,5% di glifosato nell’acqua potabile per otto settimane, simulando un’esposizione reale in ambito agricolo. I ricercatori hanno valutato l’attività locomotoria, la tolleranza al glucosio e la sensibilità all’insulina, prelevando tessuti epatici a sei intervalli nell’arco di 24 ore per esaminare l’espressione genica circadiana e gli indicatori metabolici.
Risultati principali
Lo studio di Xiao et al. (2025) ha rilevato che l’esposizione al glifosato ha causato una significativa alterazione del ritmo circadiano e disfunzione metabolica. A livello molecolare, il glifosato ha modificato l’espressione dei geni centrali dell’orologio circadiano (Bmal1, Nr1d1 e Dbp) nel tessuto epatico, inducendo ritardi di fase di 1,5–2,66 ore e riducendo i livelli della proteina NR1D1 fino al 40%. Queste alterazioni sono state accompagnate da una soppressione dell’espressione di geni metabolici cruciali: Hmgcr (sintesi del colesterolo, ridotta del 35%), Glut2 (trasporto del glucosio, ridotto del 28%) e Fasn (sintesi degli acidi grassi, ridotta del 22%).
Queste modifiche molecolari si sono tradotte in effetti metabolici fisici, come una riduzione del 42% delle riserve di glicogeno epatico a ZT20 e un calo del 31% del colesterolo totale nel fegato.
A livello comportamentale, i topi esposti al glifosato hanno mostrato iperattività specifica nella fase di luce, con un aumento del 27% del movimento diurno e un prolungamento del periodo circadiano da 23,7 a 24,3 ore. I test metabolici hanno rivelato un’alterata tolleranza al glucosio, caratterizzata da un aumento del 18% della glicemia 15 minuti dopo il test e una riduzione del 15% della sensibilità all’insulina a 90 minuti.
L’analisi meccanicistica ha confermato il ruolo della via di segnalazione di BMAL1, poiché la delezione di Bmal1 ha annullato gli effetti metabolici del glifosato e prevenuto la soppressione additiva di Hmgcr e Glut2 nelle cellule KO, confermando il ruolo di questa via nella disfunzione metabolica indotta dal glifosato.
Nel complesso, questi risultati dimostrano l’impatto biologico multilivello del glifosato, dalle alterazioni dell’espressione genica ai cambiamenti fisiologici sistemici. La coerenza tra ritardo circadiano e soppressione metabolica supporta l’ipotesi che un’esposizione cronica possa portare a conseguenze metaboliche a lungo termine.
Implicazioni per la salute umana
I risultati del Dipartimento di Medicina Veterinaria Clinica della Northwest A&F University (Yangling, Shaanxi, Cina) hanno importanti implicazioni per la salute pubblica. Residui di glifosato sono comunemente rilevati nelle colture alimentari (Chang et al., 2023) e studi di biomonitoraggio hanno trovato glifosato nelle urine umane a concentrazioni fino a 73,5 µg/L in individui esposti professionalmente (Gillezeau et al., 2019).
Considerando il ruolo del fegato come regolatore metabolico e circadiano, un’esposizione cronica al glifosato potrebbe contribuire a resistenza all’insulina, steatosi epatica non alcolica (NAFLD) e dislipidemia – condizioni già associate a disturbi circadiani in studi epidemiologici (Poggiogalle et al., 2018). La dose ambientalmente rilevante utilizzata nello studio ne aumenta la validità traslazionale, sebbene un nesso causale specifico per l’uomo debba essere confermato da ulteriori ricerche.
Conclusioni dello studio
Questa rigorosa indagine dimostra che l’esposizione al glifosato altera i ritmi circadiani epatici e compromette l’omeostasi metabolica attraverso vie molecolari interconnesse. I ritardi di fase documentati (1,5–2,66 ore) nell’espressione dei geni dell’orologio circadiano e la soppressione dei geni metabolici (Hmgcr, Glut2, Fasn) stabiliscono un collegamento meccanicistico tra disallineamento circadiano e disfunzione metabolica.
Queste alterazioni sono state osservate a livelli di esposizione coerenti con contesti agricoli reali (0,5% nell’acqua potabile), anziché a dosi tossicologicamente estreme.
Lo studio offre diverse intuizioni cruciali:
- gli effetti metabolici del glifosato dipendono da BMAL1, indicando una specifica via circadiana di tossicità;
- la coerenza tra risposte cellulari e dell’organismo supporta la plausibilità di esiti simili nell’uomo;
- le compromissioni metaboliche osservate (riduzione di glicogeno e colesterolo) sono clinicamente rilevanti per malattie come diabete e NAFLD.
Glifosato, attivazione dei CAR e malattia del fegato grasso non alcolica
L’aumento dei livelli di lipidi circolanti e le alterazioni metaboliche nell’utilizzo degli acidi grassi e nella segnalazione intracellulare sono stati correlati all’insulino-resistenza nel muscolo e nel fegato. Nel fegato, esistono diverse vie che determinano l’insorgenza dell’insulino-resistenza (Yazıcı e Sezer; 2017). Anche la disfunzione mitocondriale e lo stress del reticolo endoplasmatico, attraverso l’aumento dello stress ossidativo, svolgono un ruolo nella patogenesi dell’insulino-resistenza, soprattutto nella malattia del fegato grasso non alcolica (NAFLD).
In un recente articolo pubblicato (De Battistis F et al., 2025), viene evidenziato il possibile coinvolgimento del recettore costitutivo degli androstani (CAR) nello sviluppo della NAFLD. Gli autori affermano infatti che “dati sperimentali ed epidemiologici suggeriscono che gli interferenti endocrini, in particolare i pesticidi, svolgono un ruolo significativo nello sviluppo e nella progressione della NAFLD attraverso le vie regolate da CAR”.
Anche il glifosato potrebbe essere un attivatore di CAR, come PFOA, PBDE, fungicidi e altri pesticidi, causando la NAFLD.
Nuove prove convincenti sulla tossicità del glifosato
Questi risultati si aggiungono a un crescente corpo di evidenze che mettono in discussione il profilo di sicurezza del glifosato, specialmente riguardo ai suoi effetti endocrini e metabolici. L’identificazione della perturbazione del ritmo circadiano come nuovo meccanismo di tossicità richiede una rivalutazione degli attuali quadri di valutazione del rischio.
Ricerche future dovrebbero verificare se questi effetti siano reversibili dopo l’esposizione ed esplorare strategie per mitigare il rischio attraverso il supporto al ritmo circadiano o interventi sullo stile di vita.
Dal punto di vista normativo, lo studio raccomanda:
- una valutazione più ampia della crono-tossicità del glifosato;
- la considerazione degli effetti cumulativi da esposizione a basso dosaggio e a lungo termine;
– lo sviluppo di biomarcatori per la rilevazione di alterazioni circadiane nelle popolazioni esposte.
In sintesi, questo studio fornisce prove convincenti che la tossicità del glifosato va oltre i tradizionali endpoint tossicologici, includendo una cronica perturbazione dei sistemi di temporizzazione biologica con potenziali gravi implicazioni per la salute metabolica e la sicurezza pubblica.
Dario Dongo
Cover credit: Xiao et al., 2025
References
- Chang, V. C., Andreotti, G., Ospina, M., Parks, C. G., Liu, D., Shearer, J. J., … & Hofmann, J. N. (2023). Glyphosate exposure and urinary oxidative stress biomarkers in the Agricultural Health Study. Journal of the National Cancer Institute, 115(4), 394–404. https://doi.org/10.1093/jnci/djac242
- Gillezeau, C., van Gerwen, M., Shaffer, R. M., Rana, I., Zhang, L., Sheppard, L., & Taioli, E. (2019). The evidence of human exposure to glyphosate: A review. Environmental Health, 18(1), 2. https://doi.org/10.1186/s12940-018-0435-5
- Poggiogalle, E., Jamshed, H., & Peterson, C. M. (2018). Circadian regulation of glucose, lipid, and energy metabolism in humans. Metabolism, 84, 11–27. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2017.11.017
- Xiao, B., Jiang, H., Dong, H., Li, C., Zhang, H., Gao, D., Wang, A., Jin, Y., & Chen, H. (2025). Glyphosate exposure impairs glucose and lipid metabolism by disturbing the circadian clock system in mice liver. Food and Chemical Toxicology, 115436. https://doi.org/10.1016/j.fct.2025.115436
- De Battistis F, Djordjevic AB, Saso L and Mantovani A (2025) Constitutive androstane receptor, liver pathophysiology and chemical contaminants: current evidence and perspectives. Front. Endocrinol. 16:1472563. doi: 10.3389/fendo.2025.1472563.
- Yazıcı D, Sezer H. Insulin Resistance, Obesity and Lipotoxicity. Adv Exp Med Biol. 2017;960:277-304. doi: 10.1007/978-3-319-48382-5_12. PMID: 28585204
Dario Dongo, lawyer and journalist, PhD in international food law, founder of WIISE (FARE - GIFT - Food Times) and Égalité.
